“ฆาตกรอยู่กับเรา...ตอนนี้ บนรถไฟขบวนนี้...” หลังเที่ยงคืนไม่นาน รถด่วนโอเรียนท์เอ็กซ์เพรสอันมีชื่อเสียงต้องหยุดวิ่งกลางทางเพราะติดหิมะ ผู้โดยสารคนหนึ่งนอนเสียชีวิตอยู่ในห้อง ในลักษณะถูกแทงสิบสองครั้ง ประตูห้องล็อคจากด้านใน ขณะที่รถไฟติดพายุหิมะ และฆาตกรอยู่ท่ามกลางเหล่าผู้โดยสาร แอร์กูล ปัวโรต์ จะต้องระบุตัวผู้ต้องสงสัยคนสำคัญให้ได้จากบรรดาผู้โดยสารชาวต่างชาติหลากหลายที่แสดงท่าทีดูหมิ่นและหมดความอดทน...ก่อนที่ฆาตกรจะตัดสินใจลงมืออีกครั้ง...